Без ради він припинив багато церковних зловживань у Римі, дисциплінував бродяче духовенство та запровадив твердіший аскетизм у папському дворі., але його підхід був різким і суворим. При ньому римська інквізиція, заснована в 1542 році, запровадила терор. 24 червня 2024 р.
17 липня 1555 року Павло IV видав одна з найганебніших папських булл в історії Церкви. Булла Cum nimis absurdum наказала створити в Римі єврейське гетто.
Наступником Івана XXIII він продовжив Другий Ватиканський Собор, який він закрив у 1965 році, впровадивши його численні реформи. він сприяв покращенню екуменічних відносин зі східними православними та протестантськими церквами, результатом якого стало багато історичних зустрічей і домовленостей.
Під його керівництвом Римо-католицька церква різко переглянула своє законодавство, яке регулює шлюби між своїми членами та особами, які сповідують іншу віру., висловлюючи тверде бажання зменшити загрозу людської трагедії після можливих зіткнень індивідуальних сумлінь.
Під час свого понтифікату він боровся з Фрідріхом II, імператором Священної Римської імперії, доки Інокентій нарешті не довів перемогу. Побожне переконання папи у всесвітньому папстві спонукало його до спробувати повторно об’єднати відчужені половини східної та західної церков і прозелітизувати Схід.
Дотримуючись тенденції в Римсько-Католицькій Церкві, яка помилково підозрювала євреїв у певному впливі на Реформацію, Павло в 1555 році встановив гетто в Римі. Він примусив до постійного носіння єврейського значка та різкого відділення євреїв від християн.